抗菌多肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）因其優(yōu)異的廣譜抗菌活性和較低的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，被認(rèn)為是對抗“超級細(xì)菌”的潛在新型藥物。然而，其高螺旋度結(jié)構(gòu)在增強(qiáng)殺菌效果的同時(shí)，也容易導(dǎo)致多肽穿透哺乳動物細(xì)胞膜并引起線粒體損傷，從而產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性。如何在保持高抗菌活性的同時(shí)顯著降低細(xì)胞毒性，一直是抗菌多肽研究領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題。
針對上述問題，近日，武漢工程大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院蔡璐副教授與華南理工大學(xué)熊夢華教授團(tuán)隊(duì)合作，在抗菌多肽構(gòu)象調(diào)控領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。研究成果以題為《Bacterial phospholipid-inducible helix-transformable antimicrobial polypeptides》的論文發(fā)表于國際頂級化學(xué)期刊《Journal of the American Chemical Society (JACS)》。武漢工程大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院夏榮慶碩士為共同第一作者，負(fù)責(zé)論文中的理論計(jì)算與分子動力學(xué)模擬工作。
研究團(tuán)隊(duì)提出了一種“細(xì)菌磷脂誘導(dǎo)的螺旋可變策略”（Helix-transformable Strategy）。通過精確調(diào)控多肽分子中陽離子側(cè)鏈與主鏈之間的電荷距離，成功設(shè)計(jì)出一類在細(xì)菌環(huán)境下可自適應(yīng)調(diào)節(jié)構(gòu)象的抗菌多肽。其中，代表性分子 C6-10 在初始狀態(tài)下具有中等螺旋度（約38%），難以穿透哺乳動物細(xì)胞膜，從而顯著降低細(xì)胞毒性。當(dāng)其識別到細(xì)菌膜中特有的陰離子磷脂——磷脂酰甘油（Phosphatidylglycerol, PG）時(shí)，側(cè)鏈靜電排斥作用被削弱，螺旋度顯著提升至約77%，從而激發(fā)強(qiáng)烈的膜破壞能力，實(shí)現(xiàn)對細(xì)菌的高選擇性殺傷。
在本研究中，武漢工程大學(xué)蔡璐副教授團(tuán)隊(duì)通過全原子分子動力學(xué)模擬，研究揭示了C6-10分子在不同膜環(huán)境下的構(gòu)象變化規(guī)律：在模擬的哺乳動物細(xì)胞膜模型中，C6-10呈現(xiàn)低螺旋含量，維持柔性鏈構(gòu)象，難以嵌入膜結(jié)構(gòu)；而在細(xì)菌膜模型中，C6-10能夠快速轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的α-螺旋結(jié)構(gòu)，牢固吸附于膜表面并引發(fā)結(jié)構(gòu)擾動；均方根偏差（RMSD）與螺旋度隨時(shí)間變化曲線進(jìn)一步證實(shí)了C6-10在細(xì)菌環(huán)境中的構(gòu)象誘導(dǎo)效應(yīng)。這一理論結(jié)果與實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象高度吻合，從分子水平揭示了“PG誘導(dǎo)螺旋轉(zhuǎn)變”的機(jī)理，為該體系的構(gòu)效關(guān)系提供了堅(jiān)實(shí)的理論支撐。
C6-10在體外表現(xiàn)出高抗菌活性與極低細(xì)胞毒性；對多種耐藥菌株（包括MRSA、XDR-PAE等）均展現(xiàn)出顯著抑制效果；在小鼠膀胱感染及膿毒癥模型中，C6-10實(shí)現(xiàn)了顯著的殺菌療效與優(yōu)異的生物安全性；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明其可有效降低細(xì)菌負(fù)荷并顯著提高感染模型動物的存活率。該研究通過引入“磷脂誘導(dǎo)構(gòu)象調(diào)控機(jī)制”，實(shí)現(xiàn)了抗菌多肽的智能化構(gòu)象響應(yīng)與選擇性抗菌，為抗菌多肽的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化提供了全新思路。夏榮慶在理論模擬部分的貢獻(xiàn)，為理解多肽構(gòu)象變化的物理機(jī)制提供了關(guān)鍵依據(jù)，對未來自適應(yīng)抗菌分子設(shè)計(jì)與多尺度結(jié)構(gòu)優(yōu)化具有重要指導(dǎo)意義。
論文題目： Bacterial phospholipid-inducible helix-transformable antimicrobial polypeptides
發(fā)表期刊： Journal of the American Chemical Society (JACS)
作者：Xinshuang Zhang, Dong Luo, Rongqing Xia, et al.
通訊作者：Prof. Menghua Xiong（華南理工大學(xué)），Prof. Lu Cai（武漢工程大學(xué)）
撰稿人：夏榮慶（2023級高分子材料與工程研究生）
